Рефераты по медицинесовершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии. Принципы изыскания новых лекарственных средств и усовершенствования существующих, пути введения их в медицинскую практику

Создание лекарственного препарата - длительный процесс, включающий несколько основных этапов - от прогнозирования до реализации в аптеке (рис. 2.1).


Good Laboratory Practice (GLP) - надлежащая лабораторная практика (правила доклинических исследований безопасности и эффективности будущего ЛС)
Good Manufacturing Practice (GMP) - надлежащая производственная практика (правила организации производства и контроля качества ЛС)
Good Pharmacy Practice (GPP) - надлежащая фармацевтическая (аптечная) деятельность

Good Education Practice (GEP) - надлежащая образовательная практика

В последние годы наибольшее непосредственное внимание привлекают прямые прямые ингибиторы тромбина и фактора Ха. Это еще одна группа препаратов, которые приносят выгоды, которые должны соответствовать требованиям «идеального антитромботического», а именно: оральное введение без необходимости мониторинга, корректировки дозы в соответствии с лабораторными испытаниями в широком окне фармакотерапии без вмешательства в наркотики и пищевые ингредиенты. Все в приемлемой ценовой категории.

В результате использования современных знаний о процессах свертывания крови, оказываются очень эффективными вмешиваться в ключевых местах коагуляции плазмы к ним в любом случае включают превращение протромбина в тромбин из-за эффект так называемым. Протромбиназы, чьи основной элемент активируются фактор Х в системе свертывания плазмы крови, и далее непосредственно в превращении фибриногена в фибрин из-за протеолитического эффекта тромбина.

Рис. 2.1. Периоды «жизни» лекарственного средства


Основой прогнозирования биологической активности лекарственного вещества является установление связи между фармакологическим действием (биологической активностью) и структурой с учетом физико-химических свойств лекарственного вещества и биологических сред (рис. 2.2).

Диаграмма коагуляции с указанием места действия новых антитромботических препаратов. Для прямых ингибиторов тромбина является наиболее важным препарат дабигатранен этексилатом, который зарегистрирован для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после имплантации общего тазобедренного и коленного сустава, и у некоторых пациентов с мерцательной аритмией в профилактике инсульта.

Мониторинг влияния новых антитромботических средств

В случае новых антитромботических средств мы решаем проблему лабораторного мониторинга, соответственно. возможность корректировки дозы лекарства в зависимости от лабораторного маркера, а также лечение проявлений кровотечения, если они происходят. Хотя постулируемое преимущество новых антитромботических средств заключается в том, что им не нужно контролировать, возможность мониторинга может быть преимуществом, способствующим решению определенных ситуаций; поэтому при необходимости предпринимается попытка разработать системы для их контроля.

Как видно из рисунка, химическое соединение для проявления биологической активности должно обладать целым рядом физико-химических параметров, соответствующих аналогичным характеристикам биологических сред. Только в случае оптимального сочетания таких свойств химическое соединение может рассматриваться как «претендент» на участие в фармакологическом скрининге.

Лечение кровотечений, связанных с новыми антитромботическими средствами

Существует линейное увеличение времени коагуляции в зависимости от дозы препарата, но тесты во многих случаях не стандартизированы и не отражают фактическую биологическую эффективность лечения. Некоторые из тестов обычно не доступны снова. Что касается лечения осложнений кровотечения, связанных с введением новых антитромботиков, заместительная терапия используется для повышения уровня ингибирующих плазму факторов в плазме или для усиления альтернативных механизмов коагуляции и фибринолиза.

Перечисленные физико-химические параметры лекарственного вещества являются функцией его структуры. Количественную оценку биологической активности органических соединений позволяет осуществить уже упомянутый ранее Q S AR(ККСА) - метод.

Рассмотрим отдельные примеры, демонстрирующие основные пути создания лекарственных средств.

Сочетание противовоспалительных препаратов

Комбинация антитромбоцитарных препаратов используется для повышения эффективности лечения, зная их различный механизм действия. Это увеличивает или расширяет эффект ингибирования первичного гемостаза, и метод лечения направлен на борьбу с артериальными поражениями. В основном это два препарата, и мы говорим о двойной терапии.

Болезни фибрилляции предсердий сочетаются с варфарином с антиагрегантной монотерапией или двойной терапией. При совместной терапии мы пытаемся предотвратить артериальный и венозный тромбоз в этих случаях, потому что тромб в веках обладает венозными тромбами и, таким образом, предотвращает тромбоэмболические явления у пациентов с фибрилляцией предсердий с помощью антикоагулянтной терапии.

Модификация структур известных лекарственных средств. Наглядным примером является получение синтетических анестетиков - новокаина (прокаина), дикаина (тетракаина), являющихся структурными аналогами природного алкалоида кокаина. Кокаин - дициклическое соединение, в состав которого входят пирролидиновое и пиперидиновое кольца. Все три вещества относятся к фармакологической группе местных анестетиков, обратимо блокирующих проведение нервного импульса.

Манипуляция с помощью антитромботических средств при необходимости

Для пациентов, перенесших операцию и длительное лечение антитромбоцитарным препаратом, мы часто решаем проблему прекращения или продолжения терапии антитромбоцитами. По большей части не рекомендуется прекращать антитромбоцитарную терапию, особенно если это указано главным образом по серьезным причинам, и если временная трансплантация может сопровождаться высоким риском развития или рецидива тромботических осложнений. Чтобы уменьшить риск кровотечения, мы можем уменьшить дозу антитромбоцитарных препаратов у пациентов, которые не прекращают антитромбоцитарную терапию.

В формулах кокаина, новокаина и дикаина можно выделить аналогичные группы: ароматическое кольцо (липофильная группа), соединенное через эфирную группу с ионизируемой группой - третичным амином (гидрофильная группа):


В настоящее время фармакологи считают эталоном местных анестетиков лидокаин, также синтетическое ЛС. В отличие от рассмотренных выше молекула лидокаина вместо эфирной содержит амидную группу:

Другим примером создания ЛС путем модификации известных препаратов является получение новых ЛС группы пенициллинов, цефалоспоринов, сульфаниламидов (см. соответствующие подразд. ч. 2).

В некоторых случаях может быть целесообразным снизить риск капиллярного или кожного и слизистого кровотечения, связанного с терапией тромбоцитами. Возможная передача варфарину, если требуется дальнейшее лечение - например, из-за продолжения профилактики, мы действительно очень тщательно и со всеми соответствующими мерами.

В целом, наиболее низкомолекулярные гепарины, которые могут быть достаточными для профилактики венозных тромбоэмболических событий, менее вероятно, будут профилактикой артериальных тромботических осложнений для обеспечения антитромботической профилактики у пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве.

Копирование известных физиологически активных веществ. В качестве примера приведем разработку полного химического синтеза антибиотика левоми- цетина. Сначала левомицетин (хлорамфеникол)


был выделен из культуральной жидкости Streptomyces venezuelae. В настоящее время в промышленности его получают 10-стадийным синтезом из стирола.

Как следует из приведенных примеров, оба рассмотренных подхода близки по своей сути. Однако следует подчеркнуть, что в отличие от местных анестетиков при копировании природного левомицетина небольшие изменения в его структуре ведут к уменьшению или полной потере активности этого антибиотика (см. разд. III).

В некоторых конкретных ситуациях мы используем еще более частые комбинации, чем указано выше. Различные ситуации, связанные с использованием противовоспалительных препаратов, могут быть многочисленными, но лечение должно быть целенаправленным и целенаправленным. Важно, чтобы мы всегда могли проводить лабораторную проверку, которая оценивает, по крайней мере, глобальное состояние свертывания крови и обеспечивает возможную альтернативу для лечения осложнений кровотечения.

С точки зрения диагностики, на первый план выходят глобальные методы мониторинга процессов свертывания крови - тромбоэластография и тромбиногенерирующий тест, а также неспецифические или универсальные гемостатические меры для лечения. Меры, которые в настоящее время обеспечивают профилактику и лечение тромбоэмболических заболеваний, приобретают ряд новых направлений, возможностей и улучшений. Однако в связи с этим мы также решим много новых и более конкретных проблем.

Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов). Испытания in vitro антибактериальных свойств красного красителя пронтозила продемонстрировали его неэффективность. Однако in vivo пронтозил проявлял высокую активность против гемолитического стрептококка. Оказалось, что пронтозил в организме превращался в активное ЛВ - сульфаниламид. За всю историю развития сульфаниламидных препаратов на фармацевтическом рынке появилось около 150 различных его модификаций.

Вышеприведенные ссылки служат прежде всего введением к следующим статьям, которые обеспечивают широкое понимание антитромботических показателей, которые могут быть достигнуты сегодня. Механизмы образования тромбов. Венозный и артериальный тромбоз - патогенез и обоснование антикоагуляции. Тромбофилия и тромботические состояния в клинической практике. Салицилаты: критический библиографический обзор. Острая легочная эмболия и венозный тромбоз. Триггеры, мишени и трения для тромбоза. Лечение пероральными антикоагулянтами.

Ингибиторы фактора Ха - новые антикоагулянты для вторичного гемостаза. Новые антикоагулянты для лечения венозной тромбоэмболии. Новые устные антитромботики: необходимость лабораторного мониторинга. Мониторинг перорального антикоагулянтного лечения в амбулаторной практике. Сторнирование ривароксабана и дабигатрана концентратом протромбинового комплекса: рандомизированное плацебо-контролируемое кроссоверное исследование у здоровых субъектов. Механизмы тромбогенеза при фибрилляции предсердий: триада Вирхова пересматривается.

Сульфаниламиды являются структурными геометрическими аналогами и-аминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты: фермент, ответственный за синтез последней, использует не саму аминобензойную кислоту, а ее имитатор - сульфаниламид. Фолиевая кислота необходима для синтеза пуриновых оснований и последующего синтеза нуклеиновых кислот. Появление в среде производных сульфаниловой кислоты приводит к прекращению роста бактериальных клеток.

Международные исследовательские центры

Антитромботическая и тромболитическая терапия. Американский колледж врачей грудных врачей. Основанные на фактических данных рекомендации по клинической практике.

Опыт ученых мирового уровня

Это задолго до того, как препарат попадает в руки наших пациентов. Обычно это начинается с идеи нового продукта, длительного периода исследований, тестирования, производства и распространения нового лекарства.

Сегодняшние наркотики чаще всего являются результатом работы многих исследовательских групп в центрах по всему миру. Следующим долгосрочным этапом является сертификация лекарства, т.е. официальное признание его на продажу. Именно пациенты, их потребности и самочувствие вдохновляют нас на создание новых методов лечения. Работа начинается с команды проекта, в которой специалисты из разных областей объединяют концепцию нового препарата.


Из представленных ниже формул наглядно видно, что сульфаниламиды являются антиметаболитами и-аминобензойной кислоты.

г /СООН

Группа исследований и разработок начинает следующий этап работы над новым фармацевтическим препаратом. В наших современных лабораториях разработаны альтернативные формы продукта и методы оценки его качества. Результаты испытаний передаются технологической команде, которая готовит лекарство для производства. Этот период предшествует длительному исследованию эффективности нового лекарственного средства, затем мы проверяем его влияние на весь организм, а не только места, затронутые болезнью, взаимодействия с другими лекарственными средствами, возможные побочные эффекты.

СН2СН2СООН.

Фрагмент глутаминовой кислоты

Фрагмент птероевой кислоты

Фолиевая кислота

Исследование метаболизма лекарств. Некоторые ЛС обладают способностью метаболизироваться в организме человека с образованием более активных веществ. Широко применяемый для лечения гипертонической болезни препарат группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента престариум (пе- риндоприл) является предшественником лекарства. В организме он метаболи- зируется в более активный метаболит - периндоприлат.

Процедура регистрации лекарств требует большого опыта и знаний многих международных правил. Этот этап является задачей Департамента регистрации лекарств Гедеона Рихтера. Документация нового продукта подается в Ведомство по регистрации лекарственных средств, медицинских приборов и биоцидных продуктов. Весь процесс находится под контролем и окончательным принятием ответственных организаций Европейского Союза.

После получения так называемого товарный реестр, он может выйти на рынок. Производство происходит последовательно, и каждый из них проходит детальный контроль качества. На протяжении всего производственного цикла лекарства собираются данные о параметрах качества каждой серии, и сами производственные процессы постоянно совершенствуются.

Некоторые ЛС, например, антидепрессант имипрамин превращается в организме в более активный антидепрессант дезипрамин, также применяющийся как ЛС.

Наркотический анальгетик кодеин и полусинтетический наркотик героин метаболизируются в морфин, природный алкалоид опия.

Использование в терапии новых свойств уже известных лекарственных препаратов. Было обнаружено, что p-адреноблокаторы, адреномиметические вещества, обладают гипотензивным свойством. Широко применяемый аспирин (ацетилсалициловая кислота) может оказывать не только противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, но и антиагрегационное действие и назначается при ишемической болезни сердца и наличии ряда факторов ИБС.

Качество и безопасность наших лекарств - самые важные проблемы для нас. Мы тщательно и тщательно выполняем все требования надлежащей производственной практики. Готовое лекарство ожидается в магазине для разрешения на продажу. Мы храним их в оптимальных условиях, которые мы контролируем 24 часа в сутки. После положительного прохождения последних качественных тестов и оценки квалифицированным специалистом серия лекарств выходит на рынок. Качество продукции контролируется на протяжении всей их действительности, и каждая серия, выходящая из производственной линии, архивируется.

Создание комбинированных препаратов. Одновременное действие компонентов бисептола (бактрима) - триметоприма и сульфаметоксазола характеризуется синергизмом, т.е. усилением действия при их комбинировании. Это позволяет использовать лекарственные вещества в более низких дозах и тем самым снизить их токсичность. Сочетание указанных ЛВ обеспечивает высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицатель- ных микроорганизмов, в том числе бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам.

Гедеон Рихтер, как международная фармацевтическая группа, ежегодно выделяет более 110 миллионов евро на исследования и разработку современных фармацевтических продуктов. Наша стратегия развития ставит нас в авангарде европейских производителей наркотиков. Исследование Гедеона Рихтера фокусируется на трех основных направлениях: разработке оригинальных лекарств, создании биотехнологических препаратов и совершенствовании генерических продуктов. Наши исследования в области поиска современных лекарственных средств в основном направлены на борьбу с заболеваниями центральной нервной системы, связанными с когнитивными расстройствами, аутизмом, мигренью и лечением ожирения.

Копирование известных лекарственных препаратов. Поиск оригинальных лекарственных субстанций не всегда выгоден, так как требует больших экономических затрат и делает их недоступными для потребителя. Поэтому многие фармацевтические фирмы для создания ЛС используют субстанции, у которых закончился период патентной защиты. Эти препараты называют дженериками (generics) (см. подразд. 2.6).

Этапы разработки лекарственных средств [ править ]

Рис. 3.1 Процесс разработки и оценки лекарства для вывода на рынок США.

Между моментами создания нового лекарства и демонстрации его клинической эффективности и адекватной безопасности можно выделить несколько этапов (рис. 3.1). Этап первоначальной разработки обычно состоит в определении терапевтической дели (заболевание или состояние) или целевой молекулы, например рецептора, фермента и др. и последующем обнаружении основного химического соединения, т.е. вещества с характерным эффектом, необходимым для нового лекарства. В современных программах разработки лекарств чаще определяется целевая молекула, которая является ключевым звеном патологического процесса, и осуществляется поиск синтетических и природных соединений, действующих на эту молекулу. В дальнейшем пытаются разработать более подходящие соединения. Получение таких соединений - многократный процесс, включающий синтез похожих химических производных основного соединения. При разработке новых аналогов, чтобы получить требуемую эффективность, используют анализ взаимосвязи структура-активность (SAR или QSAR при количественной оценке).

Описание к рис. 3.1 Процесс разработки и оценки лекарства для вывода на рынок США. Некоторые требования для препаратов, используемых для лечения жизнеугрожающих заболеваний, могут отличаться

Некоторые аналоги препаратов становятся объектами крупномасштабных фармакологических и токсикологических исследований для определения характеристик лекарств, которые могут получить одобрение для клинических исследований с участием пациентов. После серии клинических наблюдений полученные данные подаются в регулирующий орган для получения разрешения на реализацию нового лекарства. После этого с помощью различных методов собирают результаты клинического применения препарата. Этот процесс называют постмаркетинговыми наблюдениями (см. Принятие фармакотерапевтического решения), которые регулируют менее строго, чем процедуры, необходимые до получения регистрации.

Эксперименты на животных обеспечивают основу клинических наблюдений

Сведения о фармакологических эффектах лекарства in vitro и in vivo используют для предварительного заключения о его терапевтической ценности. Эти данные нужны для обоснования исследований на людях, поскольку без них не будет базы для оценки ожидаемой пользы и приемлемого риска нежелательных эффектов. Доклиническими исследованиями называют эксперименты in vitro и на животных, используемые для определения действия лекарства на уровне молекулы, клетки, определенной ткани или органа, оценки фармакологических свойств и изучения потенциальных терапевтических эффектов на животных моделях заболеваний человека. Исследования на животных также помогают изучить метаболизм и распределение лекарства в организме и разработать основные показания. Клинические исследования не могут быть продолжены, если не доказана безопасность лекарства. Для оценки возможной токсичности нового лекарства необходимы следующие исследования на животных:

токсикологические исследования in vitro для оценки генетической и биохимической токсичности;

оценка острой токсичности с изучением физиологических систем (сердечно-сосудистая, центральная нервная, желудочно-кишечный тракт), кожи и слизистых (острое раздражение и возбуждение);

оценка подострой и хронической токсичности;

оценка канцерогенности;

оценка репродуктивной токсичности;

оценка генетической токсичности.

При изучении острой токсичности оценивают эффекты, возникающие через несколько часов или дней после однократного введения. При изучении хронической токсичности рассматривают эффекты после введения повторных доз в течение нескольких недель или месяцев.

Однако надежность данных, полученных на животных, для прогнозирования клинических результатов зависит от уровня клинической релевантности модели. Например, модель пневмонии, вызванной золотистым стафилококком, хорошо прогнозируема. Инфицирование организма одинаково и у людей, и у животных. Иммунологический ответ против бактерий и легочная патология у животных и человека очень схожи. Напротив, животные модели других заболеваний только косвенно имитируют заболевания человека и менее предсказуемы. Обычно возможность разработки животной модели связана с пониманием патофизиологии конкретного заболевания. В указанном примере непосредственная причина пневмонии хорошо известна, в то время как точная этиология многих заболеваний не определена.

Изучение лекарства в клинике состоит из нескольких этапов

Клинические исследования начинаются после того, как собрано достаточное количество данных после исследований на животных в качестве обоснования для оценки нового лекарства в клинике и получения необходимого официального разрешения. Этапы разработки лекарства обозначают как фаза I, фаза II и фаза III. Фаза IV является этапом пост-маркетинговых наблюдений и других пострегистрационных клинических исследований (см. рис. 3.1).

Фаза I включает первые клинические исследования с участием людей. Эти исследования проводят под очень строгим наблюдением, обычно они являются открытыми или одинарными слепыми (табл.3.2) и определяют наименьшую допустимую дозу по токсичности. Дальнейшие исследования проводят с меньшими дозами. Обычно в таких исследованиях участвуют молодые здоровые мужчины. В дальнейшем их заменяют группой больных. Также в эту фазу получают первичные данные о фармакокинетике.

Фаза II начинается после определения диапазона допустимых доз и рассматривается как доказательство концепции. Этот этап проходит с участием больных, у которых новое лекарство должно проявить свой потенциальный эффект. Основная цель состоит в получении доказательств того, что новое лекарство эффективно, т.е. обладает эффектами, полученными в доклинических исследованиях. Иногда конечной точкой клинических наблюдений фазы II является собственно терапия, в других случаях используют заместительные конечные точки исследований. Заместительная конечная точка прогнозирует или предположительно прогнозирует истинную конечную точку. Например, изучение лекарства при сердечной недостаточности может иметь истинную конечную точку при увеличении толерантности к нагрузке или выживаемости. Заместительная конечная точка для того же лекарства может быть уменьшением периферического сопротивления сосудов и улучшением сердечного выброса. Для лекарства, которое может предотвращать тромбообразование при ангиопластике, заместительной конечной точкой может быть ингибирование агрегации тромбоцитов, а истинной конечной точкой - уменьшение рестеноза.

Заместительная конечная точка наиболее удобна, когда она тесно связана с истинной конечной точкой. Так, например, заместительной конечной точкой является снижение артериального давления. Целью лечения гипертензии является снижение неблагоприятных сердечно-сосудистых реакций организма и почечной недостаточности как последствий гипертензии. Таким образом, снижение артериального давления - это заместительная конечная точка для уменьшения последствий гипертензии.

Другие цели фазы II состоят в определении фармакокинетики лекарства и связи между эффектом и концентрацией вещества в плазме, если это возможно. Также изучается влияние заболеваний печени и почек на выведение лекарства из организма, фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия нового лекарства с другими средствами. с которыми их могут назначать совместно.

Исследования в фазу II могут быть одинарными или двойными слепыми, параллельными или перекрестными, с использованием случайных выборок пациентов. В этнически разнородных популяциях, например в США, в фармакокинетических исследованиях иногда изучают особенности метаболизма лекарств у разных этнических групп. Этническая однородность является грубым усреднением генетической классификации. Возможно, в будущем более корректный подход к оценке путей метаболизма и клинических результатов будет состоять в классификации пациентов по их генетической предрасположенности к метаболизму лекарств. Тогда будет возможно предсказать, для какого генотипа лекарство будет более полезно, а для какого - токсично. Этот раздел фармакологии называют фармакогенетикой.

В фазу III устанавливают эффективность и безопасность нового лекарства. Если возможно, проводят контролируемые рандомизированные двойные слепые исследования, которые всегда параллельны. Планируемая модель и размер всех клинических наблюдений, особенно фазы III, основывают на статистических действиях, например рандомизации процедур, чтобы после окончания исследования получить веское заключение. Кроме того, популяционные исследования фазы III должны усреднять целевую популяцию для данного лекарства. В исследовании должны участвовать пациенты с различными проявлениями изучаемого заболевания. Распределение по этническим группам и полу должно отражать таковое в популяции. Наибольшее внимание уделяют изучению детей, за исключением случаев, когда это нецелесообразно, например при изучении лекарств для лечения таких заболеваний у пожилых, как болезнь Альцгеймера.

Разработка лекарств является длительным процессом

Время от подачи заявки на регистрацию до его получения составляет от 6 мес до нескольких лет, чаще 1-2 года

Процесс разработки лекарства до регистрации обычно занимает 6-10 лет

Таблица 3.2 Клинические исследования, терминология

Вебинар "Проектирование качества лекарственных средств"

КАТЕГОРИИ

ПОПУЛЯРНЫЕ СТАТЬИ

© 2019 «aps-mirny.ru» — Законодательство. Торговля. Законодательство. Общественное питание. Промышленность. Финансы